Estudos comparativos entre Tobramicina Inalatória (TOBI) e Colistina na erradicação de Pseudomonas aeruginosa

Uma publicação online da CFNN (Cystic Fibrosis News Network) de 18 de setembro pp. apresentou uma discussão sobre novos estudos comparativos entre Tobramicina inalatória vs Colistina na erradicação da primeira infestação por Pseudomonas em pacientes com FC.  Abaixo uma tradução livre do artigo que mostoru eficácia semelhante entre a utilização dos dois produtos.  Na publicação online também foi incluídos comentários do Dr. Patrick Daigneault sobre o assunto.

Round Two: Inhaled tobramycin vs. colistimethate

Um recente estudo italiano demonstrou que a tobramicina inalatória (TOBI)+ciprofloxacina oral e colistina inalatória+ciprofloxacina oral foram comparavelmente eficazes na erradicação de uma primeira infecção de P. aeruginosa (Taccetti et al Thorax2012;. Epublished 29 de fevereiro de 2012). Erradicação foi obtida em 65,2% e 62,8% nos dois grupos de tratamento respectivamente.

Um estudo realizado na Bélgica relatou resultados similares (Proesmans et al J Cisto Fibros 2012;. Epublished 02 de julho de 2012). Um total de 58 crianças e adolescentes (idade média de 9 anos) com FC foram randomizados para ciprofloxacina e  TOBI BID 300 mg por 28 dias ou colistimetato de sódio 2 x 2MU/dia por três meses em pacientes com primeiro isolamento de P. aeruginosa.

A taxa de eliminação foi similar com o regime de tratamento de 1 mês com Tobramicina vs.  3 meses com colistimetato. Erradicação foi alcançada em 23 de 29 pacientes (79,3%) tratados com tobramicina / ciprofloxacina em comparação com 26 de 29 pacientes (89,6%) tratados com colistimetato / ciprofloxacina. Esta diferença não foi estatisticamente significativa.

Não houve diferença entre os dois grupos no índice de FVE1 ou de massa corporal em 1 ano de follow-up. Aos dois anos, a taxa de infecção crônica por P. aeruginosa foi de 10%.

Azitromicina pode predispor a infecções por micobactéria em pacientes com FC

 

Azitromicina é um antibiótico que também tem propriedades antiinflamatórias. Acredita-se que essas propriedades antiinflamatórias são responsáveis pela melhora nos resultados clínicos observados em pacientes com doenças pulmonares crônicas, como fibrose cística, quando  tratados a longo prazo com azitromicina.  No entanto, um estudo recente indicou que o tratamento a azitromicina em pacientes com fibrose cística está associada com aumento da infecção com micobactérias não tuberculosas, uma complicação grave para esses indivíduos.

Agora, uma equipe de pesquisadores, liderados por Andres Floto e Rubinsztein David, da Universidade de Cambridge, Reino Unido, e Diane Ordway, na Colorado State University, Fort Collins, confirmou que o uso por longo prazo de azitromicina por adultos com fibrose cística está associado com a infecção por micobactérias não tuberculosas e identificou um mecanismo subjacente.

Especificamente, a equipe descobriu que em camundongos, o tratamento com azitromicina inibiu a morte intracelular das micobactérias não tuberculosas no interior dos macrófagos ao alterar o processo de autofagia celular. Como esta ação da azitromicina não era conhecida antes deste estudo, estes dados evidenciam um risco clínico associados ao bloqueio farmacológico inadvertido neste importante processo celular.

Fonte: Journal of Clinical Investigation

Descobertas células-tronco de pulmão humanas

A célula-tronco de pulmão tem um papel fundamental na regeneração do tecido e podem promover a restauração das células do pulmão danificado

Boston, MA - Pela primeira vez, pesquisadores do Hospital Brigham and Women's (BWH) identificaram células-tronco de pulmão humanas capazes de se auto-renovar e de formar e integrar múltiplas estruturas biológicas do pulmão, incluindo bronquíolos, alvéolos e vasos pulmonares. Esta pesquisa foi publicada na edição de maio de 2011 do New England Journal of Medicine.

"Este estudo descreve, pela primeira vez, uma verdadeira célula-tronco humanas de pulmão. A descoberta desta célula-tronco tem o potencial para oferecer aqueles que sofrem de doenças pulmonares crônicas uma opção de tratamento totalmente original de regeneração ou reparação de áreas danificadas do pulmão, ", disse Piero Anversa, diretor do Centro de Medicina Regenerativa do Hospital Brigham and Women's e co-autor do trabalho.

Usando amostras de tecido pulmonar cirúrgico, os pesquisadores identificaram e isolaram o células pulmonares estaminais humanas e testaram a funcionalidade das células-tronco in vitro e in vivo. Uma vez que a célula-tronco foi isolada, os investigadores demonstraram in vitro que a célula foi capaz de se dividir tanto em novas células-tronco como em células que crescem em vários tipos de tecido pulmonar. Em seguida, os pesquisadores injetaram as células-tronco em ratos com pulmões danificados. As células-tronco injetadas diferenciaram-se em novos bronquíolos, alvéolos e células dos vasos pulmonares e não só formaram novo tecido pulmonar, mas também estruturalmente integrada ao tecido pulmonar existentes nos ratos.

Os pesquisadores definem essa célula como verdadeiramente "radical", porque cumpre as três categorias necessárias para ser caracterizada como células-tronco: em primeiro lugar, a célula se renova, em segundo lugar, ele se diferencia em muitos tipos diferentes de células do pulmão, e terceiro, que é transmissível, o que significa que depois de um rato foi injetado com células-tronco e respondeu pela geração de novos tecidos, os pesquisadores foram capazes de isolar as células-tronco em camundongos tratados, e usar essa célula em um novo camundongo com os mesmos resultados.

"Estas são as etapas críticas no desenvolvimento inicial de tratamentos clínicos para aqueles com doença pulmonar para os quais não existem terapias. Mais pesquisas são necessárias, mas estamos animado sobre o impacto que esta descoberta pode ter sobre a nossa capacidade de regenerar tecidos do pulmão ou recriar novos para substituir áreas danificadas dos pulmões ", disse Joseph Loscalzo, diretor do Departamento de Medicina da BWH e co-autor.


Para mais informações sobre BWH, visite www.brighamandwomens.org.

Fonte: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2011-05/bawh-hls051011.php / Cristiano M. Silveira - AGAM

Cientistas Britânicos Estudam Cepa mais Virulenta de P aeruginosa em Pacientes com FC

Os cientistas de Liverpool identificaram uma cepa particularmente virulenta de Pseudomonas aeruginosada que é transmissível entre os pacientes com FC. A "Liverpool Epidemic Strain" (LES), conhecida como 'superbactéria' da fibrose cística, pode causar infecção agressiva e resulta em diminuição progressiva no pulmão.

A equipe do Instituto de Infecção e Saúde Global da Universidade tomaram amostras de escarro e swab da garganta de pacientes para entender por que a infecção é tão agressiva em pessoas com fibrose cística. Eles descobriram que, durante infecções crônicas a bactéria tem a habilidade de sofrer mutações rapidamente, resultando em enorme diversidade. Os testes também mostraram que as bactérias produzem uma molécula que pode ser o gatilho para episódios de infecção aguda nesses pacientes pacientes.

O Dr. Craig Winstanley, membro do Centro de Investigação Biomédica (BRC) do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde (NIHR) em Liverpool, explica: "Os pacientes com LES devem ser separados dos outros nos hospitais, de modo que a infecção não se dissemine entre os pacientes com fibrose cística em enfermarias. Uma vez estabelecidas, estas infecções crônicas nunca pode ser curadas. Descobrimos que as bactérias têm a capacidade de diversificar-se em centenas de diferentes sub-tipos, o que torna muito difícil decidir qual o antibiótico a ser usado para um resultado satisfatório.

"Utilizando a mais recente tecnologia de DNA temos a oportunidade única de estudar o comportamento da bactéria durante a infecção crônica em tempo real. Isto irá permitir-nos ter uma visão mais clara de como ela se adapta de maneira tão eficiente nos pacientes com fibrose cística. Se pudermos entender como e porque ela se comporta desta maneira seremos capazes de direcionar tratamentos mais eficazes para essa infecção. "

A pesquisa é financiada pelo Wellcome Trust.

Fonte: ScienceDaily (10 de abril de 2011)  

Resultados do do VX-770 são promissores

VX-770 é um medicamento oral que tem como alvo a proteína defeituosa que provoca a fibrose cística, e foi estudado num ensaio de fase III em pacientes com fibrose cística (FC) que apresentam a mutação G551D.
Os dados do estudo mostraram melhora estatisticamente significantes da função pulmonar. Os pacientes que receberam o fármaco apresentaram 55% menos chances de ter uma exacerbação pulmonar do que aqueles tratados com placebo.

A avaliação dos reultados também mostrou que os pacientes ganharam uma média de 3,1 kg durante as 48 semanas do ensaio, abordando o problema comum de baixo peso em pacientes com FC.
Os pacientes que tomaram VX-770 apresentaram uma diminuição acentuada (de 100 milimoles por litro a menos de 60 mmol / L) na concentração do Cloreto, sugerindo que a droga tem como alvo o mecanismo da doença de forma eficaz.

Apenas cerca de 4% dos pacientes com FC têm pelo menos uma cópia da mutação G551D, o que significa que a maioria dos pacientes com FC não irá se beneficiar da droga, entretanto a  compreensão de sua ação provavelmente ajudará a ampliar a outros doentes.

"Tratar a causa subjacente da fibrose cística com VX-770 conduziu a melhorias clínicas que foram muito além das nossas expectativas, fornecendo suporte para uma abordagem totalmente nova para o tratamento desta doença", disse Peter Mueller, diretor de P & D e diretor científico da Vertex.

A droga foi desenvolvida em colaboração com a Cystic Fibrosis Fundation cujo presidente, Robert Beall comentou: "Nós temos muito mais a fazer para eliminar esta doença, mas esses dados são extremamente emocionante, especialmente para as pessoas com a mutação G551D e suas famílias. Eles também oferecem esperança significativo que uma abordagem semelhante para o tratamento pode ajudar outras pessoas que vivem com o CF."

Vertex também publicou resultados de outro ensaio, Discover, que testou VX-770 em pacientes com duas cópias da mutação deltaF508, mas sua ação não se mostrou estatisticamente significante em comparação ao placebo.

Resultados de um estudo combinando a droga com outro candidato da Vertex, VX-809, são esperados para o final deste ano e Vertex acredita que estas vão produzir resultados mais promissores nesses pacientes.

Fonte: http://www.inpharm.com

Estudo Comparativo entre Eflow rapid e Pari LC plus com TOBI

Na última edição do Journal of Cystic Fibrosis (Jan 2011) foi publicado um artigo comparando o uso da Tobramicina inalatória utilizando-se dois sitemas diferentas: eFlow rapid e Pari LC Plus. Abaixo o resumo do estudo que concluiu que o uso do eFlow rapid reduz o tempo de nebulização de tobramicina e pode, potencialmente, melhora a a complacência em pacientes com FC.

Background:  Reduzir o tempo de nebulização para solução de tobramicina para inalação em fibrose cística (FC) pode melhorar a aderência. Métodos: estudo cruzado nos dois sentidos, aberto com 13 pacientes (7 FC, 6 saudáveis) foram randomizados para receber tobramicina via nebulizador eFlow rapid ou Pari LC Plus.  Foram avaliados a  deposição das drogas no pulmão utilizando imagens cintilográficas, os tempos de nebulização, farmacocinética e segurança. Resultados: Em pacientes com FC, a deposição pulmonar total foi de 40% a menos com o eFlow rápida em comparação com nebulizadores LC Plus foi (8,9 ± 0,8%, e 15,1 ± 6,0%, p>0.05) apesar desta diferença não ser significante . Tempo de nebulização foi menor com eFlow rápido em relação à LC Plus (7,0 min versus 20,0 min, p<0.05). A deposição pulmonar em indivíduos saudáveis foi comparável entre ambos os dispositivos. Conclusões: o uso do eFlow rapid reduz o tempo de nebulização de tobramicina e pode, potencialmente, melhora a a complacência em pacientes com FC.

Fonte: http://www.cysticfibrosisjournal.com

Introdução de Ac Hialurônico melhora a aceitação e a tolerabilidade da solução hipertônica

Um estudo para avaliar  a melhora da tolerabilidade da associaçõa da solução hpertônica a 7% com ac. hilurônico 0,1% foi publicado este mes na edição online da revista Advances in Therapy. O artigo completo pode ser baixado no site da revista (http://www.springerlink.com/content/0032578380nh4uw2/) .

Vinte pacientes (nove homens e 11 mulheres, idade média 13 anos, faixa 8,9-17,7) completaram o estudo. A solução inalatória com  0,1% de ácido hialurônico melhorou significativamente a tolerabilidade e a aceitação dos pacientes  em relação à solução salina hipertônica isoladamente. Não foram observados efeitos adversos importantes . Nenhuma diferença foi documentada em testes de função pulmonar entre os dois tratamentos.

Os autores concluiram que o ácido hialurônico combinado com solução salina hipertônica pode contribuir para uma melhor adesão à terapia salina hipertônica. Considerando a extraordinária versatilidade do ácido hialurônico em reações biológicas, estudos de longo prazo podem definir a sua aplicabilidade em reduzir a progressão da doença pulmonar na fibrose cística.
Fonte: http://www.advancesintherapy.com/

Estudo Canadense Reforça a Importância da Diferença do Potencial Nasal

Um número significativo de crianças têm sintomas sugestivos de fibrose cística (FC) não pode ser diagnosticada porque eles têm um nível de cloro no suor  intermediário,  entre 30 e 60 mmol/L, e apenas uma ou nenhuma mutação identificada.


Um estudo internacional publicado no último número da revista AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE em crianças nessa situação equívoca, mostrou que aqueles com diferença de potencial nasal na faixa condizente com  FC foram significativamente mais jovens no momento da avaliação, apresentavam maior freqüencia de sintomas compatíveis com doença pulmonar, e subsequentemente apresentavam mais frequentemente duas mutações para CFTR. 


Os autores concluiram que a avaliação da função da CFTR no epitélio nasal de crianças com diagnóstico inconclusivo CF pode ser uma ferramenta útil  para ajudar ao diagnóstico clínico e individualizar a estratégia terapêutica.


Em um outro estudo publicado online (in press) na mesma revista destacou a importância da Stenotrophomonas maltophilia como fator de piora da condição pulmonar em pacientes com FC. Nesse estudo foram avaliados os níveis séricos de anticorpos anti S. maltophilia em mais de 600 pacientes com FC, e compradas as evoluções dos pacientes com infecções crônicas. Os autores concluiram que os pacientes com infecções crônicas por S. maltophilia apresentam resposta imune específica e é um fator de risco independente para aumento de exacerbações pulmonares nos pacientes com fC.

Disfunção da Proteína CFTR em Bronquiectasias não Fibrose Cística

A presença de uma mutação no gene da fibrose cística, chamado pelos pesquisadores de CFTR (CFTR é sigla de cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) foi previamente vista como mais frequente em pacientes com bronquiectasia difusa com um teste do suor normal quando comparados com a população em geral. No entanto, o papel patogênico desta mutação  única do gene CFTR no desenvolvimento de bronquiectasia difusa permanece obscura.

Foi publicado um estudo na última edição do AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE discutindo a importância da mutação do CFTR no desenvolvimento da bronquiectasia difusa.

RESUMO DO ESTUDO


Introdução: Embora em pacientes com bronquiectasia difusa (DB) e teste do suor normal,  a presença de uma mutação no gene CFTR seja freqüentemente observado, o seu papel patogênico no desenvolvimento da DB permanece obscura.

Objetivos: avaliar a associação entre heterozigosidade do gene CFTR e disfunção da proteína CFTR nas vias aéreas de pacientes com DB.

Métodos: diferença de potencial nasal foi medido em 122 pacientes com DB de origem desconhecida e com um teste do suor normal (Cl2, 60 mmol / L). Eles foram classificados quanto à presença de mutações no CFTR: zero (85 pacientes), um (22 pacientes), ou duas mutações (15 pacientes). O grupo controle foi composto por 26 indivíduos saudáveis, 38 heterozigotos obrigatórios para a CFTR, e 92 pacientes com o fibrose cística clássica (FC) com um teste do suor anormal (Cl2> 60 mmol / L). Os pacientes classificados como FC leve tinham pelo menos uma mutação e os pacientes classificados como graves eram homozigotos para a mutação delta F508.

Principais Resultados: Houve uma continuidade da disfunção da CFTR  das vias aéreas na população do estudo, conforme mostrado por medições da diferença de potencial nasal, variando de valores normais em indivíduos saudáveis, com valores intermediários em indivíduos com a DB, a valores altamente anormais em indivíduos classificados como FC grave. Este continuum da  disfunção da CFTR das vias aéreas foi, portanto, fortemente associada com defeitos no gene CFTR. Além disso, entre os pacientes com DB, um continuum semelhante na diferença do potencial nasal intermediário identificado foi associado com zero, uma ou duas mutações CFTR. Estes fenótipos eletrofisiológicos e genótipos CFTR também foram associados com o fenótipo clínico,  como demonstrado pela freqüência de Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa brônquica.

Conclusões: Nosso estudo apóia a hipótese de que uma única mutação do gene CFTR pode ter conseqüências patogênicas em pacientes com DB.

Efeito da azitromicina na Função Pulmonar em Pacientes com Fibrose Cística não Infectadas com Pseudomonas aeruginosa

Um estudo publicado na edição de 05 de maio do Journal of American Medical Association (JAMA Vol. 303 No. 17, May 5, 2010) conclui que o tratamento com o azitromicina em pacientes não infectados por Pseudomonas não melhora a função pulmonar de crianças e adolescentes com fibrose cística.

"Um ciclo vicioso de infecção e inflamação causa a destruição progressiva do pulmão e morte prematura em pacientes com fibrose cística [FC]. Entre as estratégias de tratamento estão  incluídos os antimicrobianos e agentes anti-inflamatórios", disse a Dra. Lisa Saiman, da Universidade de Columbia em Nova York , em uma nota de imprensa.

Durante a última década, estudos têm sugerido que a azitromicina, um antibiótico com atividade antimicrobiana e anti-inflamatórios promoveria benefícios aos pacientes com FC. A azitromicina é recomendada como terapia para pacientes com fibrose cística com infecção crônica por Pseudomonas aeruginosa, mas não houve provas suficientes para apoiar a utilização  de azitromicina em outros pacientes com FC, concluiram os pesquisadores.

Esse estudo, que investigou os possíveis benefícios da expansão da antibioticoterapia para pacientes com FC sem o patógeno, incluiu 260 crianças e adolescentes com FC, que não estavam infectadas com P. aeruginosa. Eles foram selecionados aleatoriamente para receber azitromicina ou placebo. Depois de 24 semanas de tratamento, não houve diferença na função pulmonar entre os dois grupos. No entanto, os pesquisadores descobriram que, quando comparado com o grupo placebo, o grupo azitromicina teve 50 por cento menos exacerbações pulmonares e 27 por cento menos pacientes que tiveram que começar novos antibióticos orais (exceto a azitromicina).

Em média, eles também mostraram um ganho de peso de £ 1,3 e um aumento de 0,34 unidade no índice de massa corporal (importante porque os pacientes com FC necessitam frequentemente ao ganho de peso). Não houve diferença entre os grupos de tratamento no uso de antibióticos por via intravenosa ou inalada ou internações.Eles também viram que pacientes que tomaram o antibiótico tiveram menos tosse e tosse menos produtiva do que aqueles no grupo do placebo.

Os investigadores concluiram que "Novos estudos de azitromicina são necessários para investigar seu potencial de uso" em pacientes com FC não infectadas com P. aeruginosa.

Investigadores: Lisa Saiman, MD, MPH(Department of Pediatrics, Columbia University, and New York Presbyterian Hospital); Michael Anstead, MD (Department of Pediatrics, University of Kentucky, Lexington); Nicole Mayer-Hamblett, PhD (University of Washington, Seattle); Larry C. Lands, MD, PhD; Margaret Kloster, MS; Jasna Hocevar-Trnka, MPH; Christopher H. Goss, MD(University of Washington, Seattle), MSc; Lynn M. Rose(University of Washington, Seattle), PhD; Jane L. Burns, MD (University of Washington, Seattle);  e cols.

Detecção e Tratamento da Infecção Pulmonar por P. aeruginosa na FC

A Cystic Fibrosis News Network publicou em seu site algumas apresentações que ocorreram no 32nd annual European CF Conference (ECFC), Brest, France, em June de 2009. Dentre essas publicações destaca-se o suplemento "Detecção e Tratamento da Infecção Pulmonar por P. aeruginosa na FC", que pode ser acessado através do link da "CFNN".

Análise molecular do gene CFTR em pacientes com fibrose cística leve ou doença atípica

O Dr. Vinícius Buaes Dal´Maso, residente em Pneumologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), sob orientação dos professores Maria Luiza Saraiva Pereira(1) e Paulo de Tarso Roth Dalcin(2) está iniciando a fase de coleta de dados e exames da pesquisa "Análise molecular do gene CFTR em pacientes com fibrose cística leve ou doença atípica" que será a sua tese de mestrado em Pneumologia.

O projeto de pesquisa tem como objetivo principal estabelecer o genótipo da CFTR em pacientes com doença atípica sem confirmação pelo teste do suor e com doença leve com confirmação pelo teste do suor.

Além desse objetivo geral, a pesquisa tem os seguintes objetivos específicos:

• Identificar as mutações da CFTR entre os pacientes com diagnóstico de FC e doença leve;
• Identificar as mutações entre os pacientes identificados como provável FC e doença atípica;
• Comparar as características clínicas, os achados funcionais pulmonares, a microbiologia do escarro, o escore hepático e os achados radiológicos do tórax entre três grupos de pacientes com FC: doença típica, doença leve e doença atípica (confirmada pela genotipagem).
• Comparar as características clínicas, os achados funcionais pulmonares, a microbiologia do escarro, o escore hepático e os achados radiológicos do tórax entre dois grupos de pacientes com provável diagnóstico de FC atípica: doença confirmada pela genotipagem e doença não confirmada pela genotipagem, buscando identificar fatores preditivos para o diagnóstico positivo da doença.

A população do estudo compreenderá os pacientes com idade igual ou superior a 16 anos, acompanhados no Serviço de Pneumologia do HCPA, com diagnóstico confirmado ou presumido de FC.

No Programa de Adultos da HCPA 100 pacientes estão em acompanhamento, e pretende-se estudar um total de 40 pacientes com patologia leve, confirmados ou diagnóstico provável não confirmado. O estudo tem previsão de 1 ano até a sua publicação.

(1) Professor Adjunto do Departamento de Bioquímica, ICBS, UFRGS e Serviço de Genética do HCPA, (2) Professor Adjunto do Departamento de Medicina Interna, Faculdade de Medicina, UFRG

Email para contatos: pdalcin@terra.com.br